Descubierto el Mecanismo de Resistencia al Tratamiento del Cáncer de Mama HER2+ y una Prometedora Estrategia Terapéutica

Investigadores de Mayo Clinic han realizado un descubrimiento significativo que podría redefinir el tratamiento de algunas pacientes con cáncer de mama positivo para el receptor 2 del factor de crecimiento epidérmico humano (HER2+). El equipo ha identificado un mecanismo clave que explica por qué ciertos cánceres de mama no responden eficazmente a una clase importante de terapias modernas, los conjugados anticuerpo-fármaco (ADCs, por sus siglas en inglés). Este hallazgo, publicado en la prestigiosa revista Nature Cancer, no solo arroja luz sobre la resistencia al tratamiento, sino que también sugiere nuevas vías prometedoras para superarla.

Los conjugados anticuerpo-fármaco representan una avanzada estrategia terapéutica que combina la precisión de un anticuerpo, diseñado para identificar y atacar específicamente a las células cancerosas, con la potencia de un fármaco de quimioterapia. Para un número considerable de pacientes con cáncer de mama HER2+, terapias con ADCs como el trastuzumab deruxtecán (T-DXd) han logrado mejoras notables en los resultados clínicos. Sin embargo, a pesar de estos éxitos, se ha observado que el T-DXd no es efectivo en todas las personas que padecen cáncer de mama HER2+ avanzado. Esta variabilidad sugiere la existencia de mecanismos de resistencia inherentes en algunos tumores que impiden que el medicamento cumpla su función terapéutica.

El foco de este revelador estudio ha sido la identificación de una versión abreviada de la proteína HER2, denominada p95HER2. Los investigadores del Laboratorio de Señalización Oncoinmune y Terapéutica de Mayo Clinic descubrieron que esta proteína p95HER2, producida por un subconjunto específico de cánceres de mama HER2+, tiene la capacidad de alterar la respuesta de los tumores al tratamiento. La p95HER2 se distingue de la oncoproteína HER2 completa porque "señaliza de otra manera", un factor crucial para comprender cómo genera la resistencia a la terapia.

El Dr. Peter Lucas, M.D., Ph.D., vicecatedrático de investigación en el Departamento de Medicina de Laboratorio y Patología de Mayo Clinic y coautor sénior del estudio, enfatizó que este descubrimiento es vital para entender por qué, a pesar de los resultados notables del T-DXd, no funciona en todos los casos de cáncer de mama HER2+ avanzado. La investigación demostró que la p95HER2 posee una capacidad única para inducir señales que crean un microentorno protegido inmunológicamente alrededor de las células cancerosas, lo que le permite resistir activamente al T-DXd.

Además de desentrañar el mecanismo de resistencia, el estudio ha identificado una posible solución. Los hallazgos preclínicos revelaron que un medicamento existente, el neratinib, es altamente eficaz para bloquear la acción de la p95HER2. De hecho, el tratamiento con neratinib no solo bloquea la proteína, sino que también provoca su degradación completa, erradicándola de las células cancerosas en los modelos preclínicos del laboratorio. El Dr. Dong Hu, Ph.D., científico investigador en Medicina de Laboratorio y Patología en Mayo Clinic y autor principal del manuscrito, destacó la eficacia de neratinib en este proceso.

Con base en estos prometedores resultados, el equipo de investigación de Mayo Clinic considera que el siguiente paso fundamental es la realización de un ensayo clínico. El objetivo de este ensayo será evaluar la combinación de neratinib con T-DXd en pacientes con cáncer de mama HER2+ en etapa temprana. Este enfoque de combinación terapéutica busca determinar si es posible mejorar la respuesta en aquellos cánceres que coexpresan tanto la p95HER2 como la proteína HER2 completa.

La Dra. Linda McAllister, M.D., Ph.D., hematóloga/oncóloga pediátrica en Mayo Clinic y también coautora sénior del estudio, subrayó la importancia de reconocer que "no hay un único enfoque de tratamiento que funcione para todas las pacientes con cáncer de mama HER2+". Sin embargo, el descubrimiento del papel de la p95HER2 proporciona una "hoja de ruta clara para los tratamientos futuros", ofreciendo una nueva esperanza y dirección para el desarrollo de terapias más efectivas y personalizadas. Este trabajo fue respaldado por los Programas Especializados de Investigación de Excelencia en Cáncer de Mama de Mayo Clinic, reafirmando el compromiso de la institución con la innovación en la práctica clínica, la educación y la investigación para mejorar la salud.

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